2024 年 12 月 4 日，FDA加快批准泽妥珠单抗（zenocutuzumab-zbco，Bizengri，Merus N.V.），用于救济佩戴神经退换卵白1（NRG1）基因交融晚期、不成切除或转念性非小细胞肺癌（NSCLC），且在先前系统性救济期间或之后出现疾病表现；或佩戴NRG1基因交融晚期、不成切除或转念性胰腺腺癌，且在先前系统性救济期间或之后病情出现表现。这是FDA初次批准针对患有NRG1基因交融的NSCLC或胰腺腺癌患者的系统性救济。

▲FDA加快批准泽妥珠单抗用于非小细胞肺癌和胰腺腺癌

获批依据

这次加快获批是基于来自1/2期eNRGy磨真金不怕火（NCT02912949）的数据。

讨论诡计

这项环球、通达标签、多中心、1/2 期磨真金不怕火招募了佩戴NRG1交融的局部晚期、不成切除或转念性实体瘤患者。入组患者应餍足如下需求：患者必须年满 18 岁，之前摄取过圭表救济或无法摄取圭表救济，何况ECOG体能情状为 0-2 。患者每两周静脉打针 750 mg泽妥珠单抗，直至疾病表现。每 8 周进行一次肿瘤评估。随后患者投入长达 2 年的随访期。讨论者评估的ORR是磨真金不怕火的主要畸形，次要畸形包括DOR、中心现实室审查的ORR、安全性、药代能源学和抗药抗体（ADA）。

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▲讨论诡计

讨论效果

非小细胞肺癌（NSCLC）

2023 年ESMO大会期间公布的NSCLC主要分析东说念主群的数据浮现（截止 2023 年 7 月 31 日），主要分析东说念主群共有 79 名患者。患者中位年事为 64 岁（限制 32-88 岁）。大大批是女性（62%），ECOG体能情状为 1（63%），亚裔（51%）。组织学方面，84% 为腺癌，14% 为浸润性黏液腺癌，1% 为鳞状细胞癌，1% 为低分化癌。在该东说念主群中，转念部位的中位数为 2（限制，0-8）。既往摄取过全身救济的中位数为 1 次（限制，0-6）。72% 的患者摄取过含铂化疗，11% 的患者曾摄取过阿法替尼（Gilotrif），15% 的患者既往未摄取过救济。

▲肺癌基线特征

截止数据截止时，25% 的患者仍在摄取救济。疗效数据浮现，讨论东说念主员评估的ORR（客不雅缓解率）为 37.2%（95%CI：26.5-48.9），CBR（临床获益率）为 61.5%（95%CI，49.8%-72.3%）。中位至症状缓解时辰（TTR）为 1.8 个月（限制，1.5-13.0），中位DOR（缓解抓续时辰）为 14.9 个月（95%CI，7.4-20.4）。6 个月DOR率为 81%（95%CI，60%-92%），12 个月DOR率为 57%（95%CI，34%-75%）。

▲与基线比拟，靶病灶的最好变化百分比

▲救济时辰良善解抓续时辰

这次FDA公布的数据浮现，NSCLC患者的ORR为 33%（95%CI：22%-46%），DOR为 7.4 个月（95%CI：4.0-16.6）。FDA还公布了不同NRG1交融伴侣NSCLC患者的ORR和DOR。

▲FDA公布的eNRGy讨论中NRG1交融阳性NSCLC的疗效数据

▲FDA公布的不同NRG1交融伴侣NSCLC患者的ORR和DOR

胰腺癌（PDAC）

2023 年ESMO大会期间公布PDAC主要分析东说念主群的数据浮现（数据截止日历 2023 年 7 月 31 日），主要分析东说念主群共 33 东说念主。患者的中位年事为 49 岁（限制，21-72）。约一半的患者是男性（55%），大大批患者是白东说念主（85%）。55% 的患者的ECOG体能情状为 0，42% 的患者为 1，莫得患者为 2，3% 的患者为 3。悉数患者均为KRAS野生型。既往摄取过系统性救济的中位数为 2（限制，0-5）。患者的转念部位中位数为 2（限制为 1-8），一都位于肝脏，30% 患者在肺部也存在转念。

▲胰腺癌基线特征

疗效数据浮现，讨论东说念主员评估的cORR为 42.4%（95%CI，25.5-60.8），其中 1 例（3%）患者都备缓解（CR），13 例（39%）患者终了部分缓解（PR），15 例（45%）患者疾病持重（SD）。mTTR为 1.8 个月。82%（27/33）患者肿瘤经历收缩，CBR为 72.7%（95%CI，54-87）。mDOR为 9.1 个月（95%CI，5.5-12.0）。在 27 例可评估的患者中，21 例（78%）患者CA19-9水平下落跨越 50%。

▲与基线比拟，靶病灶的最好变化百分比

▲救济时辰和至症状缓解时辰

▲缓解抓续时辰

▲与基线比拟CA19-9最好变化百分比

这次FDA公布的数据浮现，胰腺腺癌患者的ORR为 40%（95%CI：23%-59%），DOR限制为 3.7-16.6 个月。FDA还公布了不同NRG1交融伴侣胰腺腺癌患者的ORR和DOR。

▲FDA公布的eNRGy讨论中NRG1交融阳性胰腺腺癌患者的疗效数据

▲FDA公布的不同NRG1交融伴侣胰腺腺癌患者的ORR和DOR

安全性

在汇总安全性东说念主群中，最常见的不良反馈（≥10%）是泻肚、肌肉骨骼难过、疲钝、恶心、输液干系反馈、呼吸发愤、皮疹、便秘、吐逆、腹痛和水肿。最常见的 3 级或 4 级现实室相称（≥10%）是谷氨酰转念酶升高、血红卵白裁减、钠裁减和血小板减少。处方信息包括针对胚胎-胎儿毒性的黑框教化。

干系布景

NRG1

NRG1基因编码的神经退换卵白1是ERBB受体激酶的配体，通过HER/ErbB眷属受体酪氨酸激酶转导其信号。NRG1基因交和会引起ERBB3/HER3过度活化，促进肿瘤发展和癌细胞存活。据报说念，NRG1交融在胆囊癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌中较为常见。其中，在胰腺癌中约为 0.5%，在非小细胞肺癌中约为 0.3%。

▲NRG1交融在不同肿瘤中的发生比例

泽妥珠单抗

泽妥珠单抗是一种针对HER2和HER3的轻链双特异性抗体，具有很强的抗体依赖性细胞毒性活性，通过其与HER2考虑的专有机制，灵验阻断HER3与其配体NRG1或NRG1交融卵白的相互作用，把稳HER2/HER3异二聚化。这种双靶向机制增多了对肿瘤细胞的特异性，也可能增多对药物的吸收（因为HER3的抒发水平低于其它HER眷属成员）。

▲NRG1交融信号传导和泽妥珠单抗的作用机制

2020 年 7 月，FDA授予泽妥珠单抗胰腺癌孤儿药认定。2021 年 1 月，FDA授予泽妥珠单抗NRG1交融实体瘤快速通说念履历认定。2023 年 6 月，FDA授予泽妥珠单抗唐突性疗法认定，用于既往摄取过系统性救济后表现或莫得舒心的替代救济选定的晚期不成切除或转念性NRG1交融（NRG1+）胰腺癌患者（详备实质请回归往期推文：FDA授予泽妥珠单抗救济NRG1阳性胰腺癌唐突性疗法认定）。2024 年 5 月 6 日，Merus公司晓谕FDA摄取旗下双特异性抗体泽妥珠单抗（zenocutuzumab，Zeno）生物制剂许可恳求（BLA），并授予优先审评，用于NRG1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌（PDAC）（详备实质请回归往期推文：NRG1阳性非小细胞肺癌和胰腺癌！泽妥珠单抗获FDA优先审评履历）。

▲FDA授予泽妥珠单抗胰腺癌孤儿药认定

▲FDA授予泽妥珠单抗NRG1交融实体瘤快速通说念认定

▲FDA授予泽妥珠单抗救济NRG1阳性胰腺癌唐突性疗法认定

▲FDA授予泽妥珠单抗救济NRG1阳性NSCLC和胰腺癌优先审评

参考文件：

[1]FDA官网.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zenocutuzumab-zbco-non-small-cell-lung-cancer-and-pancreatic

[2]FDA Grants Accelerated Approval to Zenocutuzumab for NRG1+ NSCLC and Pancreatic Adenocarcinoma.https://www.onclive.com/view/fda-grants-accelerated-approval-to-zenocutuzumab-for-nrg1-nsclc-and-pancreatic-adenocarcinoma

[3]Merus官网.

[4]2023ESMO会议节录.开云体育(中国)官方网站

发布于：江苏省